浅谈阿司匹林胃漂浮微球的制备

摘要:目的 制备阿司匹林胃内滞留漂浮微球。方法 以乙基纤维素为载体材料，采用乳化―溶剂扩散技术制备阿司匹林微球，通过正交试验优选制备工艺，并对微球的体外漂浮性能，包封率，载药量，释放度等理化性能进行考察。结果 该法所制微球形态圆整，大小较均匀，粒径范围45~200 μm，载药量为32%，包封率为20.5%，体外12 h漂浮率为37.6%。结论 本微球制备工艺较简单，重现性好。体外呈现较好的漂浮性能与缓释特性。

关键词:阿司匹林; 胃漂浮微球; 乳化―溶剂扩散法; 乙基纤维素

Abstract: Objective To develop a floating oral delivery system of aspirin in hollow ods The aspirin microspheres were prepared by emulsionsolvent diffusion technique using ethyl cellulose as carrier polymer. The technology was optimized by orthogonal test. The physicochemical properties of microspheres such as buoyancy,drug loading,encapsulation efficiency and in vitro drug release were investigated. Results The prepared microspheres were spherical with a size distribution range between 45 and 200 μm. The drug loading capacity and encapsulation efficiency was found to be 32% and 20.5%,respectively. The floating rate after 12 hours was 37.6%. Conclusion He preparation technique of floating aspirin microspheres is simple and reproducible. The enhanced buoyancy and sustained in vitro release properties of the microspheres make them a potential candidate for floating drug dosage systems.

Key words:aspirin; floating oral microspheres; emulsionsolvent diffusion; ethyl cellulose

阿司匹林是具有百年历史的传统药物，近年来在临床研究中不断发现其新用途，小剂量(75~160 mg/d)的阿司匹林具有较好的抗血栓作用，临床表现为防治心肌梗死和缺血性脑血管疾病。阿司匹林为弱酸性药物，在胃及小肠上段易吸收，但对胃肠道黏膜刺激性较大，长期服用易诱发胃肠道溃疡。本实验以阿司匹林为模型药物研制多单元型胃内滞留漂浮型给药系统(HBS)，采用乳化-溶剂扩散法制得阿司匹林乙基纤维素胃漂浮型微球。药物分散于微球内，可避免HBS漂浮制剂在胃排空中的“全或无”效应和胃肠道转运个体差异的缺点,减少对胃黏膜的刺激性，延长药物在胃内的滞留时间，达到减少给药次数，提高病人顺应性与疗效，降低毒副作用的目的。

1 仪器与试药

JJ―1型定时电动搅拌机(江苏省金坛正基仪器有限公司);UV―7501 紫外分光光度计(无锡科达仪器厂);ZPD6―B型溶出仪(上海黄海药检仪器厂)。阿司匹林对照品(中国药品生物制品检定所);乙基纤维素(广东达濠精细化学品公司);聚乙烯醇(PVA―124，广东汕头市西陇化工厂);其余试剂均为分析纯。

2 实验方法与结果 1 阿司匹林微球的制备[4]

称取乙基纤维素适量溶解在10 mL二氯甲烷乙醇(体积比1∶1)的混合溶剂中，将阿司匹林溶解在其中制得有机相。另取一定量的聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA)溶于50 mL的水中，将有机相加入水相，在一定速度下搅拌1 h。制得的微球抽滤，水洗，40 ℃干燥即得。

2 正交试验设计优化制备工艺

根据预试验结果，对转速、投料比、乙基纤维素的浓度、PVA浓度4个因素进行考察。以微球的得率、漂浮率、包封率的综合值为考察指标，采用L9(34)正交表设计正交试验优化制备工艺，见表1。试验结果见表2，方差分析见表3。由正交试验与方差分析结果可知，4个因素对微球的形成及理化性质影响顺序为ACDB，其中因素A，C的影响较为显着。最佳工艺为A3B1C2D2，即转速为900 r/min，EC质量浓度为3%(ρ)，EC与药物质量比为1∶2，PVA质量浓度为0.75%(ρ)。表1 L9(34)试验因素水平表(略)表2 正交试验结果分析(略)

3 微球的得率测定

干燥后的阿司匹林微球过24目筛后称重，与药物和载体的投料总量相比，计算微球的得率。

4 微球的漂浮率测定

称100 mg微球，分散于300 mL,0.1 mol/L的盐酸溶液表面，室温放置4 h后，收集漂浮在液面上的微球，干燥，称重，计算漂浮率。表3 方差分析表(略)

5 微球载药量与包封率测定

5.1 测定波长的选择

称取阿司匹林对照品适量，加乙醇溶解，使成1 mg/mL，再用0.1 mol/L 氢氧化钠溶液制成20 μg/mL溶液。照分光光度法在200~400 nm波长范围内扫描[5]。结果显示本品在296 nm处有最大吸收，选择296 nm为测定波长。按制备处方比例同法配制乙基纤维素溶液并扫描，结果表明在296 nm处几无吸收，载体材料不干扰阿司匹林含量测定。

5.2 方法稳定性考察

将阿司匹林贮备液用0.1 mol/L NaOH稀释成20 μg/mL溶液，放置15 min后分别于0、2、4、6、8 h测定吸收度，结果吸收度在8 h基本无变化，显示供试品在8 h内稳定。

5.3 线性关系考察

精密取阿司匹林对照品10.0 mg，加乙醇溶解，制成1 mg/mL。精密吸取上述溶液0.25、0.5、0.75、1.0、1.25、1.5 mL，分别置于25 mL容量瓶，用0.1 mol/L NaOH溶液稀释至刻度，以0.1 mol/L NaOH为空白，在296 nm波长处测定吸收度，经线性回归，得回归方程：A= 0.01872ρ+0.00573,r=09997。结果表明阿司匹林在10~60 μg/mL 浓度范围内，吸收度与浓度呈良好的线性关系。

5.4 回收率试验

精密称取阿司匹林对照品10、15、20 mg，分别置于10 mL容量瓶中，按处方比例加入乙基纤维素和PVA适量 ，加乙醇溶解并稀释至刻度。精密吸取0.5 mL 至25 mL容量瓶中，用0.1 mol/L NaOH溶液稀释至刻度，放置15 min，微孔滤膜过滤，在296 nm处测定吸收度,计算回收率，结果平均回收率为101.4%。

5.5 微球载药量与包封率的测定

精密称取阿司匹林对照品15 mg至10 mL的容量瓶中，加乙醇溶解并稀释至刻度。精密吸取0.5 mL 至25 mL容量瓶中，加0.1 mol/L NaOH稀释至刻度，放置15 min,在296 nm处测吸收度。精密称取自制阿司匹林微球约50 mg至10 mL容量瓶中，用乙醇稀释至刻度制成质量浓度为5 mg/mL的溶液。取0.5 mL至25 mL容量瓶中，加0.1 mol/L NaOH稀释至刻度，放置15 min，微孔滤膜过滤，在296 nm处测吸收度。按下式计算阿司匹林在微球中的含量及包封率。