妊娠滋养细胞疾病的实验研究进展
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1 人绒毛膜促性腺激素与GTD
人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gondtrophin,HCG)是一种糖蛋白激素,也是目前公认的妊娠滋养细胞疾病(GTD)最重要的肿瘤标志物。其相关分子组成了HCG分子家族[2]。
业已证实[3]:正常妊娠或患GTD时,血液和尿中可出现多种形式的HCG及其降解代谢产物,合体滋养细胞可直接分泌非缺刻HCG(整分子HCG)、非缺刻游离βHCG(F-βHCG)和大分子游离α亚单位。整分子HCG分泌后被与滋养细胞相关性巨噬细胞分泌的缺刻酶分解成缺刻HCG(nicked HCG,HCGn,指在P47与P48之间缺少肽键)由于HCGn不稳定,很快就被分解成为缺刻游离βHCG和游离α亚单位。缺刻游离βHCG最终在肾脏被代谢为核心片段(HCGβcf)。另外,非缺刻游离β还可以由滋养细胞缓慢分泌或由非缺刻HCG代谢而来。在妊娠及GTD患者的血清中除了HCGβcf的浓度极低外,其他各种分子类型的HCG在血中都有一定浓度。正常妊娠时血F-βHCG的水平很低,约占HCG浓度的0.5%~0.9%,患GTD时,由于非缺刻HCG的降解增强会导致F-βHCG的比例异常升高,据报道其水平较正常妊娠时增加4~100倍。因此,当血中测到高浓度F-βHCG时则高度提示有滋养细胞疾病的存在。此外,F-βHCG还可用于葡萄胎、侵蚀性葡萄胎和绒癌的鉴别。研究表明,F-βHCG/总HCG的比值与GTD的类型有强相关性,主要与滋养细胞分化有关,其比值在葡萄胎最低,在绒癌最高。有研究证实[4]:在15个包括绒癌的肿瘤细胞系体外培养液中检测到核心片段(HCGβcf)证明其可直接由肿瘤细胞产生。在葡萄胎清宫术后监测患者血中HCGβcf的浓度能够早期预测恶性滋养细胞疾病的发生。
高糖基化HCG是HCG的一个相关分子,由未分化或低分化的细胞滋养层细胞分泌产生。与规则HCG相比,高糖基化HCG亚基上修饰的糖基比例显著增多,糖基分化质量更大,结构更为复杂。在妊娠初期、妊娠滋养细胞疾病中,细胞滋养层细胞是主要的滋养层细胞,相应的高糖基化HCG水平分泌增多,揭示高糖基化HCG水平与早期妊娠的发展、滋养细胞疾病的发生发展有密切联系。高糖基化HCG具有特殊的侵袭性,在异位妊娠、Down综合征、先兆子痫中也有异常分泌。
国内外关于HCG的测定方法很多,近年来主要为免疫测定方法,包括放射免疫测定法、免疫放射测定法和酶联免疫测定法。随着实验医学的进步,自动化和超速梯度离心法等技术的发展普及,用单克隆抗体进行免疫荧光标记的分光光度测定法已逐渐得到普及。这不仅使测定方法的`灵敏度有了大幅度的提高,而且也大大提高了检测的特异性。目前的技术已可以测定HCG的不同亚单位。晚近研究发现:高糖化HCG(hyper-glycosylated HCG)在GTT患者中含量极高[5],它是绒癌细胞分泌的主要相关分子,其分子含有两个O键连接的寡糖侧链及1个大的N键连接的寡糖侧链,故又被称为侵蚀性滋养细胞抗原(invasive trophoblast antigen,ITA)其对GTT的诊断具有独特的价值。另外,在唐氏妊娠(Down pregnancy)时,ITA的含量也有所增高,而正常妊娠时其血清含量则很低。因此,ITA可作为鉴别正常与异常妊娠的重要指标,尤其对GTD的诊断具有独特的参考价值[6]。
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